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Netzwoche 02/2021

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34 Technology Hintergrund Das Sinergia-Projekt Hier kommt auch das Sinergia-Projekt ins Spiel, wie Fisch erläutert. Das Ziel dieses vom Schweizerischen Nationalfonds finanzierten Projekts ist es, die klinische Lösung für Patienten mit Mikrotie zu verbessern. Dafür habe man ein Konsortium aus vier Professuren mit verschiedenen Spezialgebieten gebildet. Die Gruppe von Zenobi-Wong widmet sich im Projekt der Optimierung des Bioprinting-Verfahrens und des dafür verwendeten Knorpelmaterials. Ebenfalls dabei ist die Ernst-Reichmann-Gruppe. Dieses Labor befasst sich mit der Herstellung der künstlichen Haut, die das Ohr-Transplantat bedecken soll. «Die künstliche Haut hilft uns dabei, mehr Haut zur Verfügung zu haben beim Abdecken des Knorpels und um die Narbenbildung zu reduzieren», erklärt Fisch. Die dritte Gruppe, unter der Leitung von Nicole Rotter, ist für die Entwicklung eines präklinischen Modells zuständig. Und die Rijli- Gruppe untersucht die Molekularbiologie hinter der Entstehung des Ohres in Embryos. Dieses Wissen hilft laut Fisch der Forschungsgruppe von Zenobi-Wong, den Knorpel zu reproduzieren und Mikrotie besser zu verstehen. « Zuerst müssen wir zeigen können, dass sich das Gewebe gut in vivo entwickelt, um dann klinische Studien durchzuführen. » Philipp Fisch, ETH Zürich den Druckprozess noch genauer steuern zu können. Einen eigenen Spritzkopf bauten die Doktoranden ebenfalls. Vom Drucker zum Mikrotie-Patienten Fisch schildert, wie Bioprinting in der regenerativen Medizin angewendet werden könnte: «Wir konzentrieren uns auf Kinder mit Mikrotie.» So nennt man eine Fehlbildung der Ohrmuschel – in manchen Fällen fehlt sogar das ganze Ohr. Bei einer unilateralen Mikrotie, wenn also nur ein Ohr betroffen ist, könne vom anderen Ohr des Patienten Knorpel entnommen werden. Die Zellen werden dann im Labor vermehrt und mit einem Biopolymer vermischt. Mithilfe von MRI-Modellen und CT-Scans wird das Ohr am Computer als 3-D-​Modell rekonstruiert. Bei bilateraler Mikrotie orientiere man sich für das Modell etwa an den Ohren der Eltern. Der Bioprinter baut dann das Ohr-​Transplantat mit der patientenspezifischen Zellmischung auf. Dieses wird dann dem Patienten chirurgisch eingesetzt. Das Wachstum des Kindes stelle kein Problem dar, denn sobald Kinder sechs Jahre alt sind, habe das Ohr bereits fast seine volle Grösse erreicht. Das 3-D-gedruckte Knorpeltransplantat habe gegenüber Silikon- oder Plastik- Implantaten auch einen Vorteil: Da sich das Transplantat mit der Zeit nicht mehr vom körpereigenen Ohrenknorpel unterscheidet, können Abstossungsreaktionen vermieden werden. Es kann nämlich vorkommen, dass der Körper Implantate bestehend aus Fremdkörpern nicht annimmt: Das Implantat drücke sich danach wieder durch die Haut durch. Es hapert an der Tinte Das Material, mit dem die Knorpeltransplantate gedruckt werden, nennt sich Bioink beziehungsweise Biotinte. Die Biotinte besteht aus Hydrogelen, wasserhaltigen Polymeren, die dann mit Zellen vermischt werden. Für die Vorführung im Labor zeigt der Doktorand jedoch ein zellenloses Gel, das an Zahnpasta erinnert. Wie wird daraus ein stabiles Ohr? «Die Polymerketten in der Biotinte müssen sich verbinden, damit eine feste Struktur entsteht», sagt Fisch. «Dies kann mittels UV-Licht oder durch ionische Bindungen erzielt werden.» Um diese Verfestigung vorzuführen, spritzt der Doktorand etwas von der Suspension in eine Calciumchloridlösung. Nach wenigen Sekunden zieht er mit Zeigefinger und Daumen einen gummiartigen Strang heraus: Das Gel hat sich verfestigt. «Das Ganze gibt's auch in der Küche», fügt der Forscher hinzu. Der Herstellung von Natriumalginat – einem Gelierungsmittel – liege derselbe chemische Prozess zugrunde. Das gedruckte und verfestigte Ohr wird dann mehrere Wochen in Kultur gegeben. «Das Hydrogel gibt nur ein Gerüst vor, in dem die Zellen leben. Nach dem Druck müssen die Zellen aber noch ihr Gewebe bilden», erklärt Fisch. Diese Inkubationszeit sei wichtig, um das Ohr einsatzbereit zu machen. Das Gewebe im Ohr-Transplantat muss so fest und stabil sein, wie bei einem echten Ohr. Würde man das Ohr zu früh einsetzen, also noch bevor die Zellen ein genügend festes Gewebe gebildet haben, würde die Spannung der Haut des Patienten das Transplantat deformieren. Mit der Zellvermehrung für die Biotinte und dem Reifungsprozess des Gewebes nach dem Druck beanspruche die ganze Herstellung des Ohr-Transplantats etwa drei bis vier Monate. Für die Forschungsgruppe ist der nächste Schritt dann die Transplantation in vivo – die Transplantation in einen lebenden Organismus. Durch einen kleinen Einschnitt am Rücken werde das Ohr dann unter die 02 / 2021 www.netzwoche.ch © netzmedien ag

Technology Hintergrund 35 Die Konsistenz des weisslichtrüben Miniatur-Ohrs ist gelatineartig. Da sich das Transplantat mit der Zeit nicht mehr vom körpereigenen Ohrenknorpel unterscheidet, können Abstossungsreaktionen vermieden werden. Haut von Nacktratten geschoben. Solche Tierversuche sind die Voraussetzung für klinische Tests mit Menschen. Letzteres ist laut Fisch wiederum die Bedingung für den Einsatz von 3-D-gedruckten Knorpeltransplantaten im Spitalalltag: «Gedruckte Ohren werden noch gar nicht in Patienten eingesetzt. Was das Gewebe angeht, sind wir zwar schon grosse Schritte weitergekommen. Wir sind jedoch noch ein gutes Stück von einer Implantation in Patienten entfernt. Zuerst müssen wir zeigen können, dass sich das Gewebe gut in vivo entwickelt, um dann klinische Studien durchzuführen. Von dort aus ist der Weg bis zur Zulassung noch extrem lang und auch sehr kostspielig. Daher ist es recht ungewiss, wie lange das Ganze noch dauern wird», sagt Fisch. Zwischen Zelltod und Zellleben Fisch skizziert ein bedeutendes Dilemma im Bioprinting. Die 3-D-Druckertechnologie sei schon ausgereift. Die Biotinte bereite den Forschenden jedoch immer noch Kopfschmerzen, denn die Anforderungen daran seien gross. Die Tinte muss so beschaffen sein, dass man sie gut drucken kann. Die Fliesseigenschaften müssen also genau stimmen, damit die Spritzköpfe des 3-D-Druckers nicht verstopfen. Gleichzeitig muss die Tinte einen gewissen Viskositätsgrad erreichen, damit die Struktur des 3-Dgedruckten Körpers überhaupt hält. Bei einer zu flüssigen Biotinte würde der Druck zerfliessen. Die zweite wichtige Anforderung an die Biotinte ist ihre Biokompatibilität. Die Zellen müssen sich laut Fisch im Material «wohlfühlen». Der Doktorand zeigt eine Achse auf: Am einen Ende steht «zytotoxisch», sprich: Die Zellen sterben ab. Am anderen Ende steht die erfolgreiche Zellvermehrung. Fisch erklärt: «Die Biotinten, die sich sehr schön drucken lassen, waren toxisch. Und jene Tinten, die gut für die Zellkultur waren, liessen sich nicht gut drucken.» Eine Biotinte zu entwickeln, die beide Anforderungen erfüllt, sei «der heilige Gral» und das Hauptziel des Projekts. Corona entschleunigt auch das Drucken von Ohren Auf die Frage wie die Coronapandemie die Forschungsgruppe beeinflusst habe, sagt Fisch: «Corona hat alles ein bisschen entschleunigt. Ich musste Experimente wegwerfen, die acht Wochen alt waren.» Der Lockdown im Frühjahr habe vor allem neuen Doktoranden den Arbeitsprozess erschwert, da keine Experimente durchgeführt werden konnten. Dadurch hatten die Doktoranden auch keine Basis, um ihre wissenschaftlichen Arbeiten zu schreiben. Mittlerweile sei wieder Normalität eingekehrt. Nur müssten alle Forschenden ihre Präsenzzeiten in einem Online- Tool eingeben. Auch strengere Hygienemassnahmen, wie das Tragen von Masken und das regelmässige Desinfizieren der Hände und Oberflächen, gehörten nun zum Alltag. Zudem gebe es jetzt auch Einschränkungen, wie viele Leute im Labor gleichzeitig arbeiten dürfen. Für die Doktoranden ist das Labor aber jederzeit offen. Auch nach der fast zweistündigen Vorführung rund um das Bioprinting- Verfahren geht es für den Doktoranden weiter mit der Arbeit. Der Tag ist für ihn noch lange nicht zu Ende, verrät Fisch zum Schluss. Den Beitrag finden Sie auch online www.netzwoche.ch www.netzwoche.ch © netzmedien ag 02 / 2021

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